Ion channels: new targets for the next generation of tocolytics agents.

Ion channels are interesting molecules since they mediate not only uterine contraction but also uterine relaxation. We have examined the expression, function, and correlation between the large conductance calcium-activated potassium (BKCa) channel, beta2 adrenoceptor (AR), and long-lasting (L) type calcium (Ca2+) channel. These are the main channels and receptor that are involved in the uterine contraction/ relaxation process. Our evidence has shown that BKCa channel is closely correlated with beta2 AR in mediating uterine relaxation. Both proteins are situated in close proximity on the plasma membrane of human myometrium and are downregulated approximately 50% after the onset of labor. Interestingly, L type Ca2+ channel, which involves in the contraction pathway, seems to be in the same compartmentation as BKCa channel/ beta2 AR macromolecular complex. Further studies are now being conducted to identify the signaling complex components that could potentially be a target for new tocolytic agents.

Evaluation of tocolytic efficacy of selective beta2 adrenoceptor agonists on buffalo uterus.

Present study was conducted on prostaglandin F2alpha (PGF2alpha), oxytocin, (OT), potassium chloride (KCI) and barium chloride (BaCl2) pre-contracted perimetrial uterine strips of dioestrus and pregnant buffaloes to evaluate the tocolytic efficacy of selective beta2 adrenoceptor agonists-albuterol (salbutamol) and terbutaline. Cumulative concentration-response curves of both the beta2 adrenoceptor agonists were constructed and the mean effective concentration (EC50) values determined and compared statistically. Based on the comparative EC50 values in relaxing the pre-contracted uterine strips with different spasmogens, the rank order potency of albuterol was found to be--PGF2alpha > BaCl2 > OT > KCl on uterine strips from dioestrus animals, while OT> BaCl2> PGF2alpha >KCl on the uterine strips of pregnant buffaloes. The rank order potency of terbutaline on uterine strips from dioestrus stage animals was- BaCl2 > OT > KCl > PGF2alpha, while BaCl2 > PGF2alpha > KCl > OT on uterine tissues of pregnant animals. Thus, irrespective of the state of uterus, whether gravid or non-gravid, KCl-depolarized uterine tissues required comparatively higher concentrations of albuterol or terbutaline to produce tocolytic effect. High concentrations of K+ in biophase may have interfered with the beta2 adrenoceptor agonists-induced outward K+ current and hyperpolarization. From the results of present study, it was evident that selective beta2 adrenergic agonists had good tocolytic efficacy on the uterus of buffaloes. Further, indirectly the possibility of existence and activation of K(Ca) channels by selective beta2 adrenoceptor agonists in mediating tocolysis of buffalo myometrium can not be ruled out, however, detailed studies using specific K(Ca) channel blockers are required for characterizing the nature of such channels in buffalo uterus.

Atosiban: perspectivas sobre el manejo etiológico del parto prematuro / Atosiban: perspectives on the etiology management of the premature labor

Analizamos la información disponible respecto del fármaco tocolítico atosiban para evaluar las ventajas y desventajas de esta droga en comparación con las drogas de primera línea, en cuanto a su acción inhibitoria rápida de las contracciones uterinas, su capacidad de prolongar el embarazo y sus efectos adversos sobre la madre, el feto y el recién nacido. Se revisaron 11 artículos de temas preclínicos y 8 estudios, de los cuales 4 corresponden a estudios clínicos controlados aleatorizados. Concluimos que atosiban es comparable a los fármacos ß-agonistas en retrasar el parto hasta en 7 días, sin lograr en forma significativa prolongar el embarazo ni reducir la morbimortalidad neonatal e infantil. Atosiban es mejor tolerado que los ß-agonista, sin embargo dado el aun limitado número de pacientes evaluados, su seguridad para la madre y el feto no han sido completamente establecidas, sugerimos que su uso sea reservado para aquellos pacientes que representen falla o contraindicación del tratamiento habitual

Tocolytic Effect of Morphine via Increased Metabolic Clearance of Oxytocin in the Baboon

Morphine is known to inhibit nocturnal uterine contractions in several animal models, and oxytocin is known to be a primary causative factor of uterine contractions. The purpose of the present study was to determine the tocolytic effect of morphine in relation to the pharmacokinetics of oxytocin, after a bolus injection of oxytocin. The metabolism of oxytocin was investigated during the third trimester in baboons. Four animals were placed on a tether system with venous and arterial access, including continuous uterine monitoring. Plasma oxytocin levels were determined by radioimmunoassay after extraction with petroleum ether/acetone. Morphine consistently increased the metabolic clearance rate of oxytocin in all four animals (p < 0.05) and this was in accordance with suppressed uterine contractions. We conclude that morphine could be used as an inhibitor of nocturnal uterine contractions, and that this is caused by the morphine induced increased metabolic clearance rate of oxytocin.

Análise da adequação e da efetividade do uso de tocolíticos no trabalho de parto prematuro / Analysis of adequacy and effectiveness in the use of tocolytics in preterm labor

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a qualidade do atendimento ao trabalho de parto prematuro em maternidades públicas do Rio de Janeiro, utilizando referentes, indicadores e padrões de processo e de resultado derivados de evidências científicas. Na análise de processo, o padrão utilizado para o uso de tocolíticos betamiméticos foi de 100 por cento, considerando os referentes derivados. Na análise de resultados, o padrão foi a ocorrência de parto prematuro em 11 por cento das pacientes dentro de 24 h e em 24 por cento dentro de 48 h da admissão hospitalar. O uso de tocolíticos ocorreu em 18,7 por cento das pacientes admitidas em trabalho de parto prematuro. Na faixa de idade gestacional de 28 a 33 semanas e seis dias, especialmente importante para a sobrevivência neonatal, o uso de tocolíticos foi feito em 32,6 por cento das pacientes. Parto prematuro ocorreu em 59 percet das pacientes dentro de 24 h e em 64 percent das pacientes dentro de 48 h da admissão, resultados consistentes com o baixo uso de tocolíticos observado. A efetividade da assistência ao trabalho de parto prematuro, medida pela taxa de nascimentos prematuros, foi baixa. Os achados das correspondentes análises de processo e resultado foram consistentes

Efecto de los antibióticos y betamiméticos en pacientes con amenaza de parto prematuro y membranas íntegras / Effect to antibiotics and betamimetics in patients with risk of premature labor and complete membranes

El parto prematuro es la principal causa de morbimortalidad perinatal en nuestro medio. Las modalidades de tratamiento incluyen el reposo, el uso de tocolíticos, antibióticos y la inducción farmacológica de madurez pulmonar. Se realizó una revisión de la literatura en relación al uso de antibióticos y betamiméticos, realizando un meta-análisis de los trabajos seleccionados. Se incluyeron 8 estudios de terapia antibiótica y 11 de betamiméticos, todos ellos randomizados, doble ciego y controlados con placebo o similar. La administración de antibióticos no produjo una prolongación significativa de la gestación ni aumentó la proporción de partos después de las 37 semanas. Tampoco hubo reducción significativa de la proporción de corioamnionitis clínica u otras complicaciones maternas y neonatales. En relación a los betamiméticos, ellos redujeron significativamente la proporción de partos ocurridos en las primeras 48 horas de administración, pero no modificaron la tasa de partos ocurridos después de las 37 semanas de gestación. La incidencia de SDR neonatal y la tasa de mortalidad perinatal no fueron modificadas con el uso de betamiméticos. En conclusión aún no existe evidencia para recomendar el uso sistemático de antibióticos en pacientes con amenaza de parto prematuro. Por otra parte, la literatura disponible y analizada en este estudio no permite aconsejar la utilización de la tocólisis con betamiméticos a fin de prolongar el embarazo por un plazo mayor de 48 horas

Efecto de fármacos tocolíticos sobre la actividad contractil evocada por prostaglandinas en el utero gestante / Tocolytic drugs effect in contractil activity evoked by prostaglandines in the pregnant uterus

Se estudió el efecto in vitro de ritodrine (28,7 ng/ml), fenoterol (30,0 ng/ml), verapamil (43 ng/ml), nifedipino (34,6 ng/ml) y sulfato de magnesio (6 meq/lt) sobre la actividad contráctil espontánea y evocada por prostaglandina PGF 2* en cuernos uterinos de ratones con 15 días de gestación. El rango de concentraciones usadas fue cercana a los niveles plasmáticos efectivos alcanzados para cada tocolítico respectivamente. A las dosis señaladas, la actividad contráctil espontánea fue completamente abolida por los tocolíticos investigados. En cambio, las contracciones evocadas por PGF 2* fueron inhibidas solamente por ritodrine, fenoterol y nifedipino. Se discuten posibles mecanismos involucrados en estas interacciones